乙型肝炎病毒（HBV）感染呈全球分布,，與肝硬化及肝癌的關(guān)系密切，是世界范圍內(nèi)重要的公共健康問題,，全球人口的 30% 有血清學證據(jù)證實現(xiàn)癥或既往感染 HBV,。HBV 在不同地區(qū)的流行率和主要基因型不同，而不同流行程度的地區(qū)主要的傳播模式也不同,。
HBV 為部分雙鏈 DNA 病毒,，其血清學標志物有：表面抗原（HBsAg）和表面抗體（抗 -HBs）、E 抗原（HBeAg）和 E 抗體（抗 -HBe）,，核心抗體 IgM（抗 -HBc IgM）和 IgG（抗 -HBc IgG）,。不同標志物在不同的感染階段出現(xiàn)，具有各自的臨床意義,。
HBV 為非細胞毒性病毒,，肝臟損傷和病毒控制，及帶來的臨床結(jié)局,，均依賴于病毒復(fù)制與宿主免疫應(yīng)答間復(fù)雜的交互作用,。慢乙肝患者的 T 細胞應(yīng)答較弱，在自發(fā)性 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換或抗病毒治療后有所恢復(fù),。然而過度激活的免疫應(yīng)答可導(dǎo)致爆發(fā)性肝炎,。
慢乙肝自然史可分為免疫耐受期、免疫清除期,、低復(fù)制期,、再活動期。不同階段有各自的臨床和血清學特征,。早期發(fā)生 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換者及長期穩(wěn)定在低復(fù)制期患者預(yù)后較好,。總體而言,，圍生期感染 HBV 的人群中大約 40% 男性和 15% 女性將死于肝硬化或者肝細胞癌,。
抗病毒治療可以減輕肝臟炎癥，逆轉(zhuǎn)肝纖維化并減少肝細胞癌發(fā)生,。目前已有 2 種干擾素α和 5 種核苷（酸）類似物用于慢乙肝抗病毒治療,，兩類藥物治療各有優(yōu)劣。各大指南對抗病毒治療的時機和療程都有相同或者類似的推薦,。
乙肝疫苗的問世和和普及顯著減少了慢乙肝的發(fā)病率,，甚至帶來了肝癌發(fā)病率的下降。2 種干擾素和 5 種核苷（酸）類藥物的相繼上市,，在抑制病毒復(fù)制,、減輕肝臟炎癥方面發(fā)揮了重要作用。越來越多證據(jù)表明，長期抗病毒治療可減少肝硬化及肝細胞癌的發(fā)生率,。
安全、有效的 HBV 疫苗已于 1981 年問世,，雖然地區(qū)間存在差異,，廣泛的新生兒疫苗接種已經(jīng)帶來發(fā)病率的大幅下降，甚至肝癌發(fā)病率的下降,。然而部分地區(qū)疫苗覆蓋率不夠,，受經(jīng)濟條件制約很多感染的患者不能得到及時診斷和治療,，因此全球 HBV 疾病負擔仍然沉重。
2014 年 6 月 19 日,，The Lancet 在線發(fā)表了長篇綜述,，從流行病學、預(yù)防,、診斷、免疫致病機制,、病毒學、自然史,、治療等方面總結(jié)了近 5 年及既往經(jīng)典的 HBV 相關(guān)研究,，旨在以 WHO 重申要關(guān)注病毒性肝炎為契機，提高公眾和醫(yī)務(wù)工作者對疾病的認知,。
概述
HBV 感染是世界范圍內(nèi)最常見的慢性病毒感染,。全球約有 20 億人口感染，其中 3.5 億為慢性攜帶者,。在 2010 年全球疾病負擔研究中,，HBV 感染位居首位,，在導(dǎo)致死亡的病因中位列第 10（78.6 萬 / 年）,?；谶@些數(shù)據(jù),，WHO 將病毒性肝炎列入主要的公共健康問題,。
目前,，安全有效地預(yù)防性疫苗和有效的抗病毒藥物可用于預(yù)防和治療 HBV 感染,，但是如果沒有政府,、醫(yī)務(wù)工作者及全社會在提高認識和關(guān)注等方面的共同努力,，HBV 帶來的疾病負擔將仍然很沉重,。
流行病學
全球大約有 30% 的人口有血清學證據(jù)證實現(xiàn)癥或既往感染 HBV,。2010 年肝癌導(dǎo)致死亡的一半與 HBV 感染相關(guān),，而在 1990 至 2010 年間，全球與肝癌相關(guān)的死亡增加了 62%,，與肝硬化相關(guān)的死亡增加了 29%,。
HBV 通過接觸感染的血液或者精液傳播,，主要有三種傳播模式。在疾病高流行地區(qū),，絕大多數(shù)為母嬰傳播。而在低流行地區(qū),，性傳播為主要的傳播途徑,。有多位性伴侶者,、男同性戀及曾有過其他性傳播疾病感染者為 HBV 感染的高危人群,。
第三種主要的傳播途徑為不安全注射、輸血或者透析,。雖然對血制品的篩選有效減少了輸血相關(guān)的 HBV 感染，但在發(fā)展中國家這種傳播途徑仍然較常見,。
其他可能的 HBV 傳播途徑包括：通過感染的醫(yī)療、手術(shù)或牙科器械傳播造成的院內(nèi)感染,、注射針頭刺傷、HBsAg 陽性或 HBV DNA 陽性者捐獻器官等,。家庭生活、親密接觸或者是在擁擠條件下生活也是可能的危險因素,。
急性 HBV 感染的預(yù)后與年齡相關(guān)：大于 95% 的新生兒，20-30% 的 1-5 歲兒童及小于 5% 的成年人會發(fā)展為慢性感染,。在全球范圍內(nèi)為新生兒接種 HBV 疫苗使很多地區(qū)患病率明顯下降（圖 1）。然而,，疫苗的有效率地區(qū)差異很大：西太平洋及美國為 90%,，而南非為 56%,。
圖 1. 主要乙型肝炎病毒基因型的地理分布和世界各地慢乙肝患病率（根據(jù)美國疾病預(yù)防與控制中心數(shù)據(jù)改編）
因此,，世界各國 HBV 患病率也存在差異：45% 的 HBV 感染者生活在疾病高發(fā)地區(qū)（患病率≥8%）：包括中國,、南亞、非洲大部分地區(qū)、太平洋島大部分地區(qū),，中東部分地區(qū)及亞馬遜盆地，這些地區(qū)主要是新生兒或兒童時期的感染,。
得益于新生兒普遍接種疫苗,，一些疾病高發(fā)國家，如中國,，目前的總患病率為 7%-8%，有望在今年邁入疾病中流行地區(qū)的行列,。
大于 43% 的 HBV 感染者生活在疾病中流行區(qū)域（患病率 2%-7%）：包括中西南亞,、東歐、南歐,、俄羅斯、中美,、南美區(qū)域,。在這些地區(qū)，存在包括新生兒,、兒童及成人間多種傳播途徑,。
剩下 12% 感染人口生活在疾病低流行地區(qū)（患病率 <2%）：包括北美、西歐,、澳大利亞和日本,。在這些地區(qū)，主要是青少年或成年人通過性或者不安全注射途徑感染,。
移民對高收入國家的患病率產(chǎn)生顯著影響。2012 年的一項 meta 分析顯示,，移民或難民的 HBV 感染患病率為 7.2%,，而他們中有免疫力的比例為 39.7%。在美國,，預(yù)計新診斷的慢性 HBV 感染中約 95% 為移民。
預(yù)防
主動免疫可以保護未暴露人群免受 HBV 感染。篩查供血者 HBsAg 以及全球范圍內(nèi)實施預(yù)防措施明顯減少了院內(nèi)感染的發(fā)生,。在篩查過程中同時行 HBV DNA 檢測可以進一步降低輸血相關(guān)的疾病傳播，但隨之增加的費用限制了其應(yīng)用,。
指導(dǎo)患者預(yù)防傳播,，對高危人群實施篩查和疫苗接種,，對新生兒實施普遍疫苗接種是預(yù)防 HBV 傳播及降低其全球疾病負擔的重要措施,。
安全、有效的針對 HBV 的疫苗已于 1981 年問世,，大多數(shù)為僅表達 HBsAg 的重組 DNA 疫苗,。除了單價疫苗，目前還有同時針對 HAV 的聯(lián)合疫苗,，以及針對白喉、破傷風,、B 型流感嗜血桿菌的復(fù)合疫苗,。直至 2011 年末，已有 180 個國家將 HBV 疫苗納入兒童計劃免疫,。
新生兒急性感染 HBV 時，高達 90% 會慢性化,，因此阻斷 HBV 母嬰傳播至關(guān)重要,。對 HBV DNA 定量高（>107拷貝 /ml）的母親，即便予以被動免疫刺激劑聯(lián)合使用免疫球蛋白和乙肝疫苗,，仍存在一定新生兒感染的風險,。在第三妊娠期給予抗病毒治療可進一步降低母嬰傳播的風險。
總結(jié)―HBV 疫苗的適應(yīng)證：
1,、所有的新生兒 *
2,、所有在出生時未接種的兒童及青少年
3、高危成人
⑴男同性戀
⑵有多個性伴侶者
⑶靜脈成癮者
⑷血液透析患者
⑸社會收容結(jié)構(gòu)人員
⑹健康工作者和公共安全工作者
⑺攜帶 HBV 病毒人員的配偶,、性伴侶和家庭成員
* 病毒攜帶母親的新生兒同時需給與免疫球蛋白
上述列出了推薦接種 HBV 疫苗的人群,。對于免疫健全的人，約有 95% 可獲得對疫苗的應(yīng)答,，即抗 -HBs 效價 >10 mIU/ml,，預(yù)計獲得保護的時間為 15 年以上。隨著時間的延長,，抗 -HBs 效價逐漸下降,。然而對于接種人群，少見或罕見有癥狀的急慢性感染,，提示存在免疫記憶,。
WHO 在 2009 年發(fā)布由預(yù)防病毒性肝炎委員會簽署的意見書稱，沒有確鑿的證據(jù)證實在計劃免疫外需要加強注射,。來自臺灣的數(shù)據(jù)顯示,，有相當部分的人在疫苗接種后 15 年甚至更長時間會失去對 HBsAg 的免疫記憶。
HBV 疫苗相當安全,，與之相關(guān)的多發(fā)性硬化及孤獨癥并未得到完全證實,，且目前的疫苗已不含硫柳汞,。雖然是否需要加強注射存在爭議，但考慮到疫苗的安全性很高,，對高危人群實施加強接種應(yīng)當是合理的,。
引入 HBV 疫苗除了帶來 HBV 感染的發(fā)病率降低外，肝癌的發(fā)生率也有下降,。在臺灣,，兒童 HBsAg 攜帶率從 1984 年的 10% 下降至 2009 年的 0.5%，而兒童及青少年肝細胞癌的發(fā)生率也隨之下降 70%,。
美國 1990 至 2006 年間急性 HBV 感染發(fā)生率下降了 81%,，總體 HBsAg 攜帶率也從 0.38% 下降至 0.27%，但這種下降主要集中于兒童和青少年,，而成人的攜帶率相對穩(wěn)定,，這可能與來自疾病流行國家慢性感染人口的移民有關(guān)。
47 個歐洲國家已采取普遍接種 HBV 疫苗的項目,，其報道的感染率相近,。6 個低發(fā)病率的歐洲國家（丹麥、芬蘭,、冰島,、挪威、瑞典,、英國）采取有針對的接種策略,，僅對高危人群進行疫苗接種。對這些國家來說,，來自移民群體的水平傳播和性傳播是其主要問題,。
診斷
HBV 感染的血清學標志物包括 HBsAg、抗 -HBs,、HBeAg,、抗 -HBe、抗 -HBc IgM 和 IgG,，其中 HBsAg 是感染的標志（圖 2,，表 1）。
圖 2. 在 HBV 急性感染自然史（A）和由急性發(fā)展為慢性感染自然史（B）中 HBV 標志物的變化,。（一部分患者可能在 HBV DNA 持續(xù)陽性的情況下發(fā)生 HBeAg 向抗 -HBe 的血清學轉(zhuǎn)換）,。
表 1. HBV 感染時血清學標志物的臨床意義
在急性感染階段出現(xiàn) HBsAg 后的 1-2 周，伴隨著轉(zhuǎn)氨酶水平的升高及臨床癥狀的出現(xiàn),，抗 HBc（同時有 IgM 和 IgG）開始出現(xiàn),，其中 IgG 將持續(xù)整個慢性感染階段。抗 -HBc IgM 可以在一些慢乙肝急性加重時觀察到,，但比急性感染時的抗體效價低,。
出現(xiàn)抗 -HBs 代表著對 HBV 免疫力的建立。通過接種疫苗獲得免疫僅有抗 -HBs 陽性,，而從 HBV 既往感染恢復(fù)則還伴有抗 -HBc IgG 陽性,。
一些 HBsAg 陰性的人群抗 -HBc IgG 陽性，但沒有抗 -HBs,，這種血清學形式稱為單獨核心抗體陽性,。單獨核心抗體陽性的人群多曾經(jīng)暴露于 HBV，很多人肝臟可以檢測到 HBV DNA,，其中一部分還可以檢測到血清 HBV DNA,。這種現(xiàn)象被稱為 HBV 隱匿感染。HBsAg 陰性,、抗 -HBc 陽性人群可能會在化療或免疫抑制治療時出現(xiàn)感染再活動，HBsAg 再次呈陽性,。
HBeAg,、抗 -HBe 過去被認為是病毒復(fù)制和傳染性的標志，目前已基本被 HBV DNA 檢測所取代,。HBV DNA 是對病毒載量的直接檢測,，能夠體現(xiàn)病毒的復(fù)制能力。目前臨床上多采用 real-time PCR 的方法進行 HBV DNA 檢測,，其檢測下限為 10-20IU/ml,，線性范圍可達 109 IU/ml。在慢乙肝的病程中,，血清 HBV DNA 載量可能低至檢測不到,，也可能高于 109 IU/ml。
在過去幾年,，定量檢測 HBsAg 的商業(yè)化試劑相繼在歐洲及很多亞洲國家獲批,。HBsAg 水平與肝內(nèi)共價閉合環(huán)狀 DNA（cccDNA）的轉(zhuǎn)錄活性具有相關(guān)性，尤其對于 HBeAg 陽性患者,。監(jiān)測 HBsAg 可以預(yù)測對干擾素的應(yīng)答,，以及 HBeAg 陰性且轉(zhuǎn)氨酶正常患者的疾病進展,。
免疫致病機制
HBV 是非細胞毒性病毒,，無論是肝臟損傷還是病毒的控制都有免疫參與其中，感染的臨床結(jié)局有賴于病毒復(fù)制與宿主免疫應(yīng)答復(fù)雜的交互作用,。
HBV 誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答較弱,。急性感染的緩解主要由適應(yīng)性免疫介導(dǎo)。獲得血清學痊愈的急性 HBV 感染者均有對 HBV 基因不同區(qū)域多個表位很強的 T 細胞應(yīng)答,。相反,，慢性 HBV 感染患者僅對少數(shù)表位有較弱的 T 細胞應(yīng)答,。
有研究報道發(fā)生自發(fā) HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換或抗病毒治療獲得病毒學應(yīng)答的患者，其免疫功能有所恢復(fù),，提示抗病毒治療序貫免疫治療或許能夠增加病毒清除的機會,。
對 HBV 的免疫應(yīng)答可能帶來負面效應(yīng)。過度激活的免疫應(yīng)答可介導(dǎo)爆發(fā)性肝炎或伴隨著轉(zhuǎn)氨酶突然升高的慢乙肝急性加重,。
部分患者隨著轉(zhuǎn)氨酶升高,，HBV DNA 水平下降并隨之出現(xiàn) HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換（意味著對感染肝細胞實現(xiàn)成功免疫清除），而部分在轉(zhuǎn)氨酶升高的同時僅有暫時 HBV DNA 的下降,，則意味著免疫清除無效,。轉(zhuǎn)氨酶突然再次升高增加發(fā)生肝硬化及肝細胞癌的風險。
除了細胞免疫介導(dǎo)的肝內(nèi)反應(yīng),，體液免疫應(yīng)答的不平衡導(dǎo)致循環(huán)免疫復(fù)合物的形成也導(dǎo)致了一系列肝外表現(xiàn),，主要有血管球性腎炎及包括結(jié)節(jié)性多動脈炎在內(nèi)的血管炎。
病毒學
HBV 屬于嗜肝 DNA 病毒科,，是一個部分雙鏈 DNA 病毒,，全長約 3200 個堿基對。HBV 的轉(zhuǎn)錄模板為 cccDNA,，主要以微小染色體的形式存在于肝細胞內(nèi),，保持 cccDNA 池的穩(wěn)定對病毒的持續(xù)感染非常重要。HBV 的復(fù)制涉及將前基因組 RNA 逆轉(zhuǎn)錄為 HBV DNA,，而逆轉(zhuǎn)錄酶易錯配且突變率高,。HBV 進入肝細胞的受體是鈉 - 牛黃膽酸多肽。
HBV 最常見的突變包括產(chǎn)生一個終止密碼子的前 C 區(qū)域 1896 位點的單突變,，以及減少了前 C 區(qū) RNA 轉(zhuǎn)錄的 BCP 區(qū) 1762/1764 雙突變,。這些突變或終止或下調(diào) HBeAg 的產(chǎn)生，但不影響病毒的復(fù)制能力,，導(dǎo)致了 HBeAg 陰性的慢性 HBV 感染,。前 C 及 BCP 啟動子突變可單獨出現(xiàn)，也可一起出現(xiàn),。
這些 HBeAg 陰性突變的地理分布與它們相關(guān)的基因型有關(guān),。HBV 病毒至少可以被分為 A-J 10 個基因型。A 基因型在北美,、北歐及非洲常見,，B 和 C 基因型主要分布在亞洲，而 D 基因型主要分布在地中海國家,、中東及印度（圖 1）,。HBV 基因型可以影響疾病的預(yù)后及其對干擾素的應(yīng)答。
自然史
急性 HBV 感染是否出現(xiàn)癥狀及其臨床結(jié)局取決于感染時的年齡。嬰幼兒感染時大多沒有癥狀,，而接近 70% 的成年人有亞臨床或無黃疸型肝炎癥狀,，30% 表現(xiàn)為黃疸型肝炎。不足 1% 的成人急性 HBV 感染可能進展為爆發(fā)性肝炎,，不進行肝移植的死亡率接近 80%,。
在 HBV 暴露后 2-10 周，血清即可檢出 HBsAg,，而在 4-6 個月時才有臨床癥狀的表現(xiàn)及轉(zhuǎn)氨酶的升高,。對于恢復(fù)的患者，抗 -HBs 往往在 HBsAg 血清學清除前后數(shù)周出現(xiàn)（圖 3）,。HBsAg 持續(xù)陽性超過 6 個月被定義為慢乙肝感染,。
圖 3. 慢乙肝自然史示意圖
在嬰兒期及兒童早期獲得的 HBV 感染主要表現(xiàn)有 HBeAg 陽性、病毒載量極高（>107 IU/ml）,、轉(zhuǎn)氨酶正常,、肝組織學炎癥和纖維化程度輕微（圖 3、表 3）,，同時 HBsAg 的水平也很高（>105 IU/ml）,。
這一階段可持續(xù) 20-40 年，疾病極少進展,，而 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率極低。此時病毒水平很高卻沒有相應(yīng)肝臟疾病表現(xiàn)是免疫耐受的結(jié)果：可能是由于胎兒時期暴露于宮內(nèi) HBeAg 導(dǎo)致針對 HBV 的 T 細胞克隆清除,。
表 2 . 慢乙肝感染的不同階段
若免疫清除失敗,，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)或反復(fù)升高，則發(fā)生肝硬化及肝細胞癌的風險增加,。C 基因型患者 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換較其他基因型晚,，或許可以解釋 C 基因型感染患者肝細胞癌發(fā)生率更高。
失去免疫耐受觸發(fā)疾病進入第二階段或免疫清除期（HBeAg 陽性慢乙肝感染,，圖 3,，表 2），表現(xiàn)為 HBV DNA 的下降和轉(zhuǎn)氨酶的升高,。HBsAg 水平也有下降（103-104 IU/ml）,。大約 10-20% 的患者將在 1 年內(nèi)清除 HBeAg 并產(chǎn)生抗 -HBe，也就是發(fā)生 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換,。
成功發(fā)生 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換,、HBV DNA 被抑制及轉(zhuǎn)氨酶水平正常標志著疾病進入非活動期，此時 HBV DNA 水平趨向很低水平（通常 <2000IU/ml）甚至檢測不到,，而 HBsAg 水平也逐漸下降至 102-103 IU/ml,。
相比于較晚發(fā)生 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換，在 30 歲之前轉(zhuǎn)換者肝細胞癌發(fā)生率更低，長期生存情況更好,。
自發(fā)性 HBsAg 血清學清除率約為 0.5%-1%/ 年,。在非活動期 HBsAg 低于 1000 IU/ml 的患者更易發(fā)生自發(fā)性 HBsAg 的清除。相比于 50 歲之后清除 HBsAg,、已經(jīng)發(fā)生肝硬化或者有 HCV 共感染的患者,，在 50 歲之前且未發(fā)展到肝硬化時清除 HBsAg 的患者預(yù)后最好。
大約 20%-30% 患者將經(jīng)歷 HBV 再活動,，表現(xiàn)為在 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換后 HBV DNA 再次升高和（或）ALT 升高。這些患者處于 HBeAg 陰性慢乙肝階段,，大多數(shù)可檢出前 C 區(qū)或（和）BCP 區(qū)突變,。HBeAg 陰性肝炎活動患者肝硬化及肝細胞癌發(fā)生率增加,，而維持在非活動期的患者預(yù)后更好,。
總體而言，圍生期感染 HBV 的人群中約 40% 的男性和 15% 的女性將死于肝硬化或肝細胞癌,。
在臺灣一項基于人群的研究中,，3342 名未經(jīng)治療的非肝硬化 HBsAg 陽性人群，其肝硬化的發(fā)生率為 838.1/10 萬（人年）,，肝細胞癌為 306.3/10 萬（人年）,。在發(fā)生肝硬化的人群中，肝細胞癌的發(fā)生率可高達 8000 例 /10 萬（人年）,。
相比于亞洲人,，白種人慢乙肝患者肝細胞癌的發(fā)生率更低。一項總結(jié)了全球研究的綜述估計 HBsAg 陽性的肝硬化患者肝細胞癌的發(fā)生率為 2%-3%,，而無肝硬化的患者則小于 1%,。
大部分 HBV 相關(guān)肝細胞癌是在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生，但也有 20% 的例外,。肝細胞癌發(fā)生的危險因素是多種多樣的（panel 2）,，咖啡似乎是一個保護性因素。
總結(jié)―肝細胞癌相關(guān)的危險因素：
1,、宿主因素
⑴年齡大于 50 歲
⑵男性
⑶肝硬化
⑷肝細胞癌家族史
⑸非洲或者亞洲人種
⑹肥胖
⑺糖尿病
2,、病毒因素
⑴HBV 高復(fù)制水平
⑵基因型（C>B）
⑶BCP 區(qū)變異
3、環(huán)境因素
⑴HCV 或 HDV 共同感染
⑵酒精
⑶黃曲霉素
亞洲的大規(guī)?？v向研究提示 HBeAg 及高病毒載量是肝硬化及肝細胞癌的危險因素,。這些研究還提示 C 基因型（相比于 B 基因型）、BCP 區(qū)突變與肝細胞癌之間的相關(guān)性,。
然而,，這些研究僅納入了 30-65 歲患者并排除了成年期感染 HBV 的患者,，因此不能推斷年輕亞洲患者的情況。HBeAg 陰性且 HBV DNA 水平低于 2000 IU/ml 患者發(fā)生肝細胞癌的風險降低,，尤其是對于 HBsAg 水平也低的患者,。
治療
1、概述
對于超過 95% 免疫健全的成年人,，急性 HBV 感染是一個自限性的過程,。因此以支持治療為主，僅病程延長或急性重型肝炎需要抗病毒治療,。
慢乙肝的管理應(yīng)包括對 HBV 復(fù)制狀態(tài)的評估,，篩查 HIV、HCV,、HDV 合并感染及評估肝病的嚴重程度,。評估肝病的嚴重程度主要通過臨床評價、血常規(guī),、肝酶分析及肝組織學評價,。
目前非侵入性方法（血液檢查和肝纖維化檢查）逐漸發(fā)展，可完全或越來越多的取代肝組織活檢,。盡管結(jié)果充滿希望,，這些方法在臨床應(yīng)用前仍需要進一步評估。
非侵入性檢查在排除轉(zhuǎn)氨酶正?；颊唢@著肝纖維化時非常實用,，因為從風險利益權(quán)衡，對這些患者而言,，活檢并不是最佳選擇,。換言之，肝活檢對轉(zhuǎn)氨酶輕度升高或者波動的患者非常重要,，這決定著他們是否需要抗病毒治療。
應(yīng)當為患者提供阻斷傳播的方法及改變生活方式的建議,，例如限制飲酒以減少肝臟損傷的風險,。應(yīng)當對患者進行疾病預(yù)后、治療選擇和長期監(jiān)測重要性的教育,。
應(yīng)當對年齡大于 40 歲,、有肝硬化或者肝細胞癌家族史的患者行超聲及甲胎蛋白的檢查。在抗病毒治療過程中應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測肝細胞癌的相關(guān)指標,，因為即使獲得病毒學應(yīng)答,，這些患者發(fā)生肝癌的風險依然存在。
抗病毒治療的主要目標是 HBV 復(fù)制和肝臟炎癥的持續(xù)抑制,，進而阻止疾病向肝硬化,、肝細胞癌進展,。
對治療的應(yīng)答應(yīng)該通過生化學（轉(zhuǎn)氨酶正常化）,、病毒學（將 HBV DNA 抑制在敏感 PCR 方法檢測不到）,、血清學（HBeAg 或 HBsAg 清除并發(fā)生抗 -HBeAg、抗 -HBsAg 血清學轉(zhuǎn)換）和組織學（肝活檢炎癥減輕,，纖維化無進一步惡化）來判斷,。
七種抗病毒藥物已被批準用于慢乙肝治療：2 種干擾素α（普通和聚乙二醇干擾素），以及 5 種核苷（酸）類似物（拉米夫定,、阿德福韋酯,、恩替卡韋、替比夫定及替諾福韋酯）,。
2,、干擾素
干擾素既有抗病毒作用又有免疫調(diào)節(jié)作用，以皮下注射方式給藥,。干擾素的副作用很多,，包括流感樣癥狀、乏力,、骨髓抑制,、抑郁、加重或誘發(fā)自身免疫性疾病,。干擾素禁用于肝衰竭患者,，對代償期肝硬化患者也需慎重。
無論是否與拉米夫定聯(lián)用,，對 HBeAg 陽性慢乙肝患者,，1 年療程的聚乙二醇干擾素可獲得 29%-32% 的 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換，在完成治療后的 24 周內(nèi),，3%-7% 的患者可清除 HBsAg,。隨訪期間，80% 的患者可維持 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換,，A 基因型患者中 58% 可獲得 HBsAg 清除,，而其他基因型感染已發(fā)生 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換的患者有 11% 可清除 HBsAg。
對于 HBeAg 陰性的患者,，無論是否與拉米夫定聯(lián)用,，經(jīng) 1 年聚乙二醇干擾素治療，25% 的患者可獲得持續(xù)應(yīng)答,，即轉(zhuǎn)氨酶水平正常,，HBV DNA 抑制在 10 000 IU/ml 以下，在完成治療后的 3 年內(nèi),，9% 的患者可清除 HBsAg,。
聯(lián)合拉米夫定并不能提高干擾素治療的應(yīng)答,。
HBeAg 陽性患者應(yīng)答的預(yù)測因素包括治療前高的轉(zhuǎn)氨酶水平、低的 HBV DNA 水平以及 A 基因型感染,。2013 年的一項研究顯示治療過程中 HBsAg 的下降是干擾素治療一個很強的預(yù)測因素,，但不同基因型停藥的原則有所不同。
對 HBeAg 陰性的患者,，沒有很好的治療前可預(yù)測治療應(yīng)答的指標,，但是在治療的前 12-24 周 HBsAg 水平的下降是持續(xù)應(yīng)答的預(yù)測因素。部分研究還報道干擾素λ3/IL28B 基因多態(tài)性可預(yù)測應(yīng)答,，但非所有研究都有一致的結(jié)論,。
3、核苷（酸）類似物
核苷（酸）類似物主要作用機制是抑制前基因組 RNA 逆轉(zhuǎn)錄為 HBV DNA,，對 cccDNA 無直接作用,，因此停藥后容易出現(xiàn)病毒再次復(fù)制。
對于 HBeAg 陽性的患者,，治療 1 年 21%-76% 患者 HBV DNA 可低至檢測不到,，41%-77% 的患者轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常，HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率為 12%-22%,，而僅有 0-3% 患者可清除 HBsAg,。延長療程至 4-5 年 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換可提升至 31%-48%，而 HBsAg 清除率增加并不明顯（0-10%）,。
對 HBeAg 陰性的患者,，經(jīng)過 1 年核苷（酸）類似物的治療，51%-93% 的患者 HBV DNA 可低至檢測不到,，62%-78% 的患者轉(zhuǎn)氨酶正常,，而 HBsAg 的清除率小于 1%。延長治療至 4-5 年 67%-99% 的患者可維持病毒抑制,，HBsAg 的清除率仍然很低（0-5%）,。
早期核苷（酸）類似物主要的缺陷在于耐藥發(fā)生率高，然而新藥恩替卡韋和替諾福韋酯,，耐藥率已經(jīng)很低（經(jīng)過 5 年的治療分別為 1.2% 和 0）,。
耐藥主要是由于耐藥突變株的選擇，表現(xiàn)為 HBV DNA 水平的升高,，可導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶的迅速升高并發(fā)生肝衰竭?；颊唧w內(nèi)病毒一旦對一種藥物耐藥,，其對具有交叉耐藥位點的其他藥物耐藥的風險也增加。因此,，初治藥物的選擇對預(yù)防多耐藥非常關(guān)鍵,。
核苷（酸）類似物口服給藥,，每日一次，腎功能不全時需要調(diào)整劑量,?？傮w而言，這類藥物非常安全,，但替比夫定有引起肌病及神經(jīng)病的報道,，而阿德福韋酯及替諾福韋酯有腎毒性及腎小管損傷。這些不良反應(yīng)并不常見,，可能隨著治療時間的延長發(fā)生率增加,。
治療前轉(zhuǎn)氨酶水平高是 HBeAg 陽性患者應(yīng)答的預(yù)測因素。對轉(zhuǎn)氨酶水平正?；蜉p度升高的 HBeAg 陽性患者,，其 HBV DNA 檢測不到率及 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率均低。而對 HBeAg 陰性的患者,，包括 HBV 基因型及宿主 IL28B 基因型均不能預(yù)測其對治療的應(yīng)答,。
除了減輕肝臟的炎癥，長期抗病毒治療還可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化,。
在 1 項有治療前后肝活檢對照的 5 年替諾福韋酯治療的研究中,，348 例患者中的 176 例（51%）Ishak 纖維化評分下降 1 分以上（范圍：0-6），96 例基線診斷肝硬化的患者,，71 例（74%）治療期末不足肝硬化診斷標準,。
其他核苷（酸）類似物治療也有肝纖維化 / 肝硬化逆轉(zhuǎn)的報道。在一項雙盲,、隨機,、安慰劑對照的拉米夫定的研究提示抗病毒治療可改善長期預(yù)后：651 例進展期肝纖維化或肝硬化且 HBV DNA 水平高的患者經(jīng)過 32 周，治療組 7.8% 患者疾病進展,，3.9% 發(fā)生肝細胞癌,，而對照組的比例分別為 17.7% 和 7.4%。
其他抗病毒治療的臨床研究也提示可以降低肝細胞癌發(fā)生率,。然而,，對于進展期肝纖維化和肝硬化的患者，即使病毒復(fù)制被完全抑制或發(fā)生 HBsAg 血清學清除,，其發(fā)生肝細胞癌的風險始終存在,。
4、治療時機
目前的抗病毒治療僅能抑制病毒復(fù)制,，不能完全清除病毒,。為了維持病毒復(fù)制，大多數(shù)患者需要長期治療,。在美國,、歐洲,、亞太肝病協(xié)會的指南中推薦對于威脅生命的肝病盡早啟動抗病毒治療，例如急性肝衰竭,，失代償期肝硬化,，慢乙肝急性加重。所有指南均推薦代償期肝硬化患者啟動治療而不需要考慮轉(zhuǎn)氨酶水平,，但作為開始治療的 HBV DNA 截斷值存在差異,。
對于無肝硬化的患者，所有的指南建議在 HBV DNA 載量高于 20 000 IU/ml,，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高或有組織學證據(jù)證實中至重度炎癥或纖維化時啟動抗病毒治療,。指南推薦的啟動抗病毒治療的病毒量為 2000 至 20 000 IU/ml 不等，轉(zhuǎn)氨酶水平也存在 1 倍還是 2 倍正常上限的差異,。
所有的指南建議做出治療的決定需要考慮患者年齡（較低的年齡界限為 40 歲）,、HBeAg 狀態(tài)、肝細胞癌的家族史,、工作需要（如處于易暴露環(huán)境的健康工作者）,、計劃生育、和患者偏好,。
一些研究認為轉(zhuǎn)氨酶正?；颊咭部赡苡懈卫w維化，尤其是對于轉(zhuǎn)氨酶處于正常高值,，且 HBV DNA 水平高（>10000 IU/ml）,，或者年齡大于 40 歲的患者。指南推薦這些患者行肝活檢,，如果有中至重度肝臟炎癥或纖維化,，應(yīng)啟動抗病毒治療。
HBV 再活動可導(dǎo)致肝臟炎癥甚至肝衰竭,，為了預(yù)防 HBV 再活動,，指南同時推薦對 HBsAg 陽性患者即將接受免疫抑制治療時予預(yù)防性抗病毒治療。
對于 HBsAg 陰性但抗 -HBc 陽性的患者,，如果計劃接受強免疫抑制劑（抗 -CD20）或造血干細胞移植前清髓時,，也應(yīng)當接受預(yù)防性抗病毒治療，以預(yù)防 HBsAg 再次出現(xiàn),。
對于高病毒載量母親生育的子女即使進行被動,、主動免疫預(yù)防，其感染的風險始終存在,，因此指南推薦妊娠期給予低耐藥率,、安全性好的核苷（酸）類藥物，如替諾福韋酯，來減少母嬰傳播的風險,。然而，對于啟動抗病毒治療的 HBV DNA 的界值尚無一致的標準,。
選擇一線治療方案需要考慮藥物的安全性和有效性,、耐藥、花費以及患者意愿,。干擾素治療的主要優(yōu)點在于療程有限,，HBeAg 和 HBsAg 清除率高，尤其是對于 A 基因型的 HBeAg 陽性患者,。然而,，干擾素需要注射給藥，且副作用多,，而核苷（酸）類似物通過口服給藥,，耐受良好，但大部分患者需要終生服藥,。
指南推薦聚乙二醇干擾素,、恩替卡韋或者替諾福韋酯作為一線治療。無論是 HBeAg 陽性還是陰性的患者,，所有指南均推薦聚乙二醇干擾素療程為 48-52 周,。對核苷（酸）類藥物治療，指南建議 HBeAg 陽性的患者在 HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換后鞏固治療 6-12 周后可以考慮停藥,。
根據(jù)美國肝病協(xié)會和歐洲肝病協(xié)會的指南,，HBeAg 陰性的患者在清除 HBsAg 后才可以停藥。而從花費的角度考慮,，亞太肝病協(xié)會建議 HBeAg 陰性患者在 HBV DNA 持續(xù)低于檢測下限 2 年后可以考慮停藥,。
然而，在 2013 年的一項研究中,，符合這個標準停藥的患者有 45% 出現(xiàn)了臨床復(fù)發(fā),，另有 13% 在停藥后 1 年內(nèi)即出現(xiàn)病毒反彈。
對治療前已有肝硬化的患者,，所有的指南建議核苷（酸）類藥物終生服用,。不考慮疾病狀態(tài)及治療方案，所有患者在停止治療后均應(yīng)當密切監(jiān)測,，一旦出現(xiàn)病毒反彈伴隨轉(zhuǎn)氨酶升高,，可以立即再次啟動治療。
盡管在疫苗和治療上均取得很大進步,，由于部分國家疫苗的覆蓋率仍偏低,，以及很多感染的患者不能得到診斷，全球 HBV 疾病負擔仍然沉重。教育公眾和健康工作者提高意識,，采取創(chuàng)新策略克服診斷,、護理和治療的障礙應(yīng)答與開發(fā)新的治療協(xié)同起來，才能實現(xiàn)持久控制 HBV 的目標,。
WHO 重申要關(guān)注病毒性肝炎,，為受 HBV 影響更重的發(fā)展中國家?guī)硐ＭＨ蚧鹬С窒驴拱?、結(jié)核和瘧疾項目的成功案例可以擴展借鑒,。發(fā)展新的治療方法以提高 HBsAg 的清除率、獲得病毒學治愈將極大的增加對治療的接受程度,。