目前的抗病毒治療方案有效的控制了慢性HBV感染,，但是還不能徹底根除病毒,。近期,，Ebert和他的同事們發(fā)現(xiàn),，細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑(cIAPs)可以預(yù)防TNF調(diào)控的,、被感染的肝細(xì)胞凋亡,，cIAP拮抗劑有可能通過(guò)促進(jìn)感染細(xì)胞的凋亡，從而達(dá)到治愈HBV的目的,，相關(guān)研究成果發(fā)表在2015年7月的《Nature》上,。 

控制慢性肝炎病毒感染，預(yù)防嚴(yán)重肝?。ɡ绺斡不透渭?xì)胞癌）是過(guò)去幾十年來(lái)的主要目標(biāo),。在臨床試驗(yàn)中，隨著直接抑制HCV分子的出現(xiàn),，這一目標(biāo)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了一部分,，超過(guò)90%的HCV患者得以治愈（持續(xù)病毒學(xué)緩解和肝損傷的改善）。盡管核苷酸類似物也能直接有效的抑制HBV的復(fù)制,，HBV的治愈仍存在挑戰(zhàn),。確實(shí)，核苷酸類似物在HBV復(fù)制周期的末期起效,，使與病毒持續(xù)感染有關(guān)的HBV共價(jià)閉環(huán)DNA (cccDNA)免受傷害,。除了直接抑制HBV以外，現(xiàn)在正在探索應(yīng)用刺激和/或恢復(fù)抗病毒免疫的方法來(lái)根除慢性HBV感染,。 

就這一點(diǎn)而言,，應(yīng)用部分控制HBV感染的小鼠模型，Ebert和他的同事們找到了限制根除感染肝細(xì)胞能力的宿主細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,。通過(guò)應(yīng)用中和抗體,，他們發(fā)現(xiàn)IFN？γ和TNF在控制這些小鼠HBV感染中是必須的,，而不是I型IFN,。當(dāng)TNF與腫瘤壞死因子受體超家族成員1A(TNFRSF1A 或TNFR1)結(jié)合后，cIAPs通常會(huì)通過(guò)激活NFκB通路來(lái)促進(jìn)細(xì)胞生存。相反,，抑制clAPs可以促進(jìn)細(xì)胞的死亡,。Ebert和他的同事們發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比,，肝特異性cIPA1和完全性cIPA2缺陷的小鼠HBV的控制更加高效快速,。 

有趣的是，與黑猩猩和人類中觀察的結(jié)果相反,，他們觀察到,，HBV特異性CD4 + T細(xì)胞對(duì)控制HBV感染是必須的，而不是CD8 + T細(xì)胞,。作者們認(rèn)為,，在模型中HBV的復(fù)制會(huì)降低MHCI的表達(dá)，因此CD4 + T細(xì)胞要優(yōu)于CD8 + T細(xì)胞,。如果這一假說(shuō)成立,，增加IFN？α對(duì)抗cIAPs治療是一個(gè)有力的促進(jìn),?？傊∈竽Ｐ秃推渌Ｐ停ㄈ祟惡秃谛尚桑┲邪l(fā)現(xiàn)的差異提示我們不能完全依賴小鼠模型,，我們需要進(jìn)一步在人類細(xì)胞模型中進(jìn)行試驗(yàn)來(lái)明確這一情況,。 

在同時(shí)發(fā)表的另一篇文章中，Ebert和他的同事們應(yīng)用cIAP拮抗劑（包括處于臨床試驗(yàn)中的藥物birinapant）治療HBV感染部分控制的小鼠,。他們發(fā)現(xiàn),，治療的小鼠血清HBV DNA清除比未治療的小鼠更快。此外,，在應(yīng)用birinapant治療后,，他們?cè)谒械?/span>C3H小鼠中觀察到了血清HBV DNA的清除。C3H小鼠是一類天生不能控制HBV感染的小鼠,。有趣的是,，他們發(fā)現(xiàn)，在促進(jìn)血清HBV DNA清除方面,，恩替卡韋（一種已經(jīng)被批準(zhǔn)使用的核苷酸類似物）與birinapant聯(lián)用比其中任何一種藥物單用都要有效,。Ebert等人發(fā)現(xiàn)，birinapant的抗病毒作用是通過(guò)HBV特異性CD4+T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的,，是依賴TNF的,。HBV誘導(dǎo)HBV特異性全身免疫耐受，檢測(cè)birinapant在HBV耐受的動(dòng)物（例如HBV轉(zhuǎn)基因小鼠）中的作用以及檢測(cè)免疫耐受的CD4 + T細(xì)胞是否仍能促進(jìn)birinapant的抗病毒作用是非常重要的,。 

在對(duì)birinapant治療的小鼠的肝臟進(jìn)行分析以后，Ebert和他的同事們發(fā)現(xiàn)，與未治療的小鼠相比,，治療的小鼠HbcAg（乙肝核心抗原）陽(yáng)性的肝細(xì)胞數(shù)量明顯下降,，而TUNEL（原位末端標(biāo)記法）陽(yáng)性的細(xì)胞明顯增加。與未治療的小鼠以及未感染的小鼠相比,，應(yīng)用birinapant進(jìn)行治療的小鼠中血清轉(zhuǎn)氨酶濃度和肝臟中T細(xì)胞的數(shù)量有一個(gè)微小的升高,，但是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,，Ebert等人總結(jié),，birinapant可以特異性的誘導(dǎo)HBV感染的細(xì)胞凋亡。盡管他們的結(jié)論只是建立在較強(qiáng)的相關(guān)性上,，而不是直接的證據(jù),，但是他們發(fā)現(xiàn)一種能夠誘導(dǎo)HBV感染的肝細(xì)胞發(fā)生凋亡的藥物是很吸引人的，可能為HBV的治愈鋪平道路,。 

然而,，birinapant是如何特異性作用于HBV感染的細(xì)胞仍不清楚。Ebert和他的同事們假設(shè),，它是通過(guò)上調(diào)TNFR1在HBV感染的小鼠肝臟中的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的,。然而，HBV復(fù)制的細(xì)胞表達(dá)更多的TNFR1還缺乏證據(jù),。如果TNFR1上調(diào)是birinapant特異性的關(guān)鍵,，那么birinapant應(yīng)該慎用，因?yàn)槠渌黾蛹?xì)胞中TNFR1表達(dá)的信號(hào)會(huì)導(dǎo)致其凋亡,?；蛘撸绻?/span>TNF是由CD4 + T細(xì)胞產(chǎn)生的,，HBV,？特異性CD4 + T細(xì)胞與感染的肝細(xì)胞之間相互作用產(chǎn)生的免疫突觸有助于促進(jìn)TNF對(duì)靶向細(xì)胞的作用(圖1)。這一過(guò)程會(huì)導(dǎo)致全身TNF濃度較低,，但局部TNF濃度較高,，足以激活TNFR1。 

birinapant的應(yīng)用可以促進(jìn)HBsAg（乙肝表面抗原）和anti,？HBs（乙肝表面抗體）的早期血清轉(zhuǎn)化（治療開始后7周）,，而這正是慢性感染患者的初步治療目標(biāo)?？紤]到birinapant會(huì)促進(jìn)HBV感染的肝細(xì)胞凋亡,，HBsAg的轉(zhuǎn)陰就很容易理解了。然而,，anti,？HBs不一定會(huì)產(chǎn)生。研究anti？HBs的產(chǎn)生是否是HBV所致的免疫耐受的中斷或者birinapant治療是否能夠激活B細(xì)胞是非常有趣的,。此外,，作者們沒(méi)有提供關(guān)于anti？HBs的持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù),。Ebert和他的同事們觀察的HBsAg濃度的部分回升提示,，anti？HBs的反應(yīng)是短暫的,，對(duì)于新的HBV感染沒(méi)有充分的保護(hù)作用,。或者,，這一發(fā)現(xiàn)也表明,，birinapant會(huì)受到時(shí)間和/或強(qiáng)度的限制。 

此外,，Birinapant可以作為目標(biāo)同樣是殺傷感染的肝細(xì)胞的T細(xì)胞治療或疫苗策略的替代方案,。然而，為了避免爆發(fā)性肝炎,，這樣的治療前最好需要進(jìn)行肝組織活檢,，確保HBV感染的肝細(xì)胞數(shù)量（也就是治療后丟失的肝細(xì)胞數(shù)量）比較少。此外,，這些治療不適用于免疫耐受期的患者,，在此期間大多數(shù)或全部的肝細(xì)胞可能都被感染了。盡管已經(jīng)取得了一些進(jìn)展,，尋求非溶細(xì)胞的方法清除cccDNA對(duì)于治愈這些免疫耐受的患者,、在肝損傷以前進(jìn)行預(yù)防、從而降低慢性乙型肝炎并發(fā)癥相關(guān)的健康治療費(fèi)用仍然非常重要,。 

總之,，Ebert和他的同事們的文章真的是一種突破性進(jìn)展，是新的HBV治療方案研究的第一步,。的確,，抑制HBsAg的產(chǎn)生是目前治療的關(guān)鍵。然而,，這一步準(zhǔn)確的機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究,，尤其是在其他的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校驗(yàn)檫@里所呈現(xiàn)的所有數(shù)據(jù)都只是在兩個(gè)小鼠模型中獲得的,，這兩只小鼠模型中,，HBV的復(fù)制都是通過(guò)人工途徑誘導(dǎo)的（導(dǎo)入編碼HBV基因的質(zhì)粒）。 

這些數(shù)據(jù)為最近開始的臨床試驗(yàn)提供了引人注意的原理,。的確,，澳大利亞和新西蘭的 I/IIa期臨床試驗(yàn)(NCT02288208)將評(píng)估birinapant在目前正在應(yīng)用替諾福韋或恩替卡韋進(jìn)行抗病毒治療的慢性乙肝患者中的療效,。不幸的是，由于神經(jīng)性不良反應(yīng),，這一研究中患者的招募處于停頓狀態(tài),。然而,，這些新的發(fā)現(xiàn)有助于未來(lái)完全根除HBV,。 　　  

原文出處：Lucifora J, Trepo C. Hepatitis: After HCV cure, HBV cure? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015 Jul;12(7):376-8. doi: 10.1038/nrgastro.2015.103.