近期的《Lancet Oncology》一口氣發(fā)了三篇綜述,，討論人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗[1-3],。簡(jiǎn)述如下。 

HPV疫苗開發(fā)和執(zhí)行的現(xiàn)狀[1] 

高危HPV感染是幾乎所有宮頸癌的致病原因,，以及一部分肛門生殖道和口咽癌癥的致病原因,。目前全球范圍應(yīng)用兩價(jià)疫苗（HPV 16和18）和四價(jià)疫苗（HPV 6, 11, 16, 18）,。臨床研究中，對(duì)于15-26歲沒有感染HPV的女性,，三劑疫苗接種可以預(yù)防90-100%的HPV 16型,、18型相關(guān)的宮頸感染和癌前病變,，其他HPV亞型的交叉預(yù)防效果也有報(bào)道，但是保護(hù)的時(shí)程尚不清楚,。在兩性中,，疫苗對(duì)于其他解剖部位HPV 16和18相關(guān)的感染也有預(yù)防作用。免疫學(xué)研究允許在兩性中,，于9歲時(shí)開始應(yīng)用HPV疫苗,。兩劑接種也能產(chǎn)生很高的抗體濃度，因此目前也有推薦對(duì)于9-14歲的女孩兒進(jìn)行兩劑接種,。上市前和上市后研究都證實(shí)了疫苗的安全性,。2014年，FDA批準(zhǔn)了九價(jià)疫苗（HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52和58）上市,。2011年開始,，疫苗價(jià)格下調(diào)，向中等收入國(guó)家推廣,。GAVI Alliance 2012年的資助使得疫苗在一些低收入國(guó)家中開展,。到2014年，超過57個(gè)國(guó)家將HPV疫苗納入全國(guó)性健康項(xiàng)目中,。來自數(shù)個(gè)國(guó)家的資料顯示接種對(duì)于HPV感染和相關(guān)疾病的預(yù)防效果,，并提供了群體免疫的證據(jù)。將該項(xiàng)目向高疾病負(fù)荷國(guó)家中開展的工作已經(jīng)開展,，但尚需努力以提高HPV疫苗的潛在價(jià)值,。下表是已經(jīng)上市的疫苗種類。 

　　下一代預(yù)防性HPV疫苗[2] 

已經(jīng)上市的二價(jià)和四價(jià)HPV L1（主要的HPV蛋白）病毒樣顆粒（VLP）疫苗已被證實(shí)為安全和有效,。但是它們也有內(nèi)在缺陷,，包括相對(duì)高的生產(chǎn)成本、運(yùn)送成本和病毒亞型的保護(hù)限制,，而且沒有治療效果的報(bào)道,。目前在年輕青少年（9-13歲）中開展兩劑接種的研究正在數(shù)個(gè)國(guó)家中進(jìn)行，有可能成為未來的范式,。前臨床證據(jù)提示HPV疫苗的受眾可能會(huì)從兩價(jià)疫苗的單次接種中受益,。目前科研和產(chǎn)業(yè)機(jī)構(gòu)對(duì)于開發(fā)降低成本的二代L1 VLP疫苗有濃厚興趣――也就是說，通過大腸桿菌或某些酵母菌類型進(jìn)行生產(chǎn),。目前,，默克的九價(jià)疫苗通過發(fā)面酵母（Saccharomyces cerevisiae）生產(chǎn)系統(tǒng)進(jìn)行生產(chǎn)（該系統(tǒng)也用于他們四價(jià)疫苗的生產(chǎn)），是第一種上市的二代HPV VLP疫苗,。其他醫(yī)藥公司在開發(fā)表達(dá)L1基因的細(xì)菌載體,。這兩種方案將把HPV成分增加到現(xiàn)有麻疹和傷寒熱的滅活疫苗中。L2是HPV衣殼蛋白的次要成分，目前也在開發(fā)針對(duì)L2,、能產(chǎn)生廣泛交叉中和抗體的預(yù)防性疫苗,，開發(fā)方案通過簡(jiǎn)單單體融合蛋白（simple monomeric fusion proteins）和病毒樣展示疫苗（virus-like display vaccines）進(jìn)行。對(duì)于二代疫苗的開發(fā)存在濃厚興趣,，尤其是中高收入國(guó)家的生產(chǎn)商,，這種興趣有可能使得疫苗的生產(chǎn)更加分散，從而能夠?yàn)榈褪杖雵?guó)家的廣泛應(yīng)用提供希望,。這些國(guó)家是最需要HPV疫苗的,。 

未來預(yù)防性HPV疫苗研究的主要研究終點(diǎn)[3] 

盡管現(xiàn)有HPV疫苗對(duì)于HPV靶向的感染和疾病有很高的保護(hù)效應(yīng)，目前仍然需要新的疫苗研究,。這些研究目標(biāo)可以包括疫苗接種次數(shù)和方式的改變,，二代疫苗的開發(fā)，以及區(qū)域生產(chǎn)商對(duì)于生物類似疫苗的開發(fā)（莫非說的是中國(guó),？）,。作者總結(jié)了現(xiàn)有有關(guān)HPV疫苗研究研究終點(diǎn)的思考，這些研究終點(diǎn)由International Agency for Research on Cancer和美國(guó)National Cancer Institute 在2013年9月召集的專家組進(jìn)行探討和總結(jié),。用于預(yù)防宮頸癌的上市有效性研究應(yīng)用CIN2+作為疾病終點(diǎn),。根據(jù)這些研究的的經(jīng)驗(yàn)和現(xiàn)有HPV感染的知識(shí)，未來新疫苗的有效性研究可以以HPV持續(xù)感染的終點(diǎn)進(jìn)行安全性改善,。HPV持續(xù)感染在CIN2+中更常見,，作為主要終點(diǎn)更易重復(fù),。免疫橋性研究（immunobridging trials）能夠充分地證實(shí)替代性接種針劑研究免疫性非劣勢(shì)特點(diǎn),，從而將26歲以下的年齡、生物類似性疫苗和上市后監(jiān)測(cè)確認(rèn)的效應(yīng)聯(lián)系起來,。這些推薦用于推動(dòng)疫苗的持續(xù)開發(fā),，并確保恰當(dāng)?shù)陌踩院陀行栽u(píng)估。 

　　[1] Herrero R,González P,Markowitz LE. Present status of human papillomavirus vaccine development and implementation [J]. Lancet Oncol . 2015;16(5):e206-e216. 

　　[2] Schiller JT,Müller M. Next generation prophylactic human papillomavirus vaccines [J]. Lancet Oncol. 2015;16(5):e217-e225. 

　　[3] Lowy DR,Herrero R,Hildesheim A. Primary endpoints for future prophylactic human papillomavirus vaccine trials: towards infection and immunobridging [J]. Lancet Oncol. 2015;16(5):e226-e233.