剛結(jié)束的英國“經(jīng)度獎2014”評選,，將高達(dá)1000萬英鎊獎金投向“怎樣解決抗生素耐藥性問題”,，如何打敗抗生素濫用導(dǎo)致的“超級細(xì)菌”,，成為世界科研最大難題之一,。 
    在這場競賽中,，兩項由中國學(xué)者主導(dǎo)的研究尋得突破口,，他們近日發(fā)表在《自然》上的論文顯示,，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超級細(xì)菌的軟肋,，研究或可打破超級細(xì)菌目前在世界上“無藥可救”的困境,。 
    “超級細(xì)菌”煉成,。超級細(xì)菌―那些對幾乎所有抗生素都耐藥的強(qiáng)毒性細(xì)菌，并非生來有之,。普通細(xì)菌作為一種生物體,，本身具有抵抗藥物的能力，這種“耐藥”的本能由抗生素激發(fā),，也在人類濫用抗生素的情況下不斷加強(qiáng),，最終變異產(chǎn)生“超級細(xì)菌”。 
    20世紀(jì)40年代初,，青霉素問世,，標(biāo)志著抗生素時代的到來,。其后，雨后春筍般涌現(xiàn)的抗生素幫助人類對付細(xì)菌感染性疾病,。不少醫(yī)生和患者甚至相信,，抗生素是萬能的。上個月,，全球最大的醫(yī)療服務(wù)網(wǎng)站W(wǎng) ebM ed發(fā)起調(diào)查,，結(jié)果令人擔(dān)憂：部分醫(yī)務(wù)人員在無法確診患者病情時仍然使用抗生素，而少數(shù)患者堅持認(rèn)為,，其他任何治療方法都無法像抗生素治療一樣滿足他們的醫(yī)療需要,。中國醫(yī)患對抗生素的執(zhí)迷，較美國更甚,。中國可算是全世界濫用抗生素最嚴(yán)重的國家之一,，幾乎人人都吃過各種“消炎藥”，一有發(fā)燒感冒,，就算沒有醫(yī)生處方,，也會自己先吃上幾片,。據(jù)國外媒體報道,，最新研究顯示，全球抗生素使用10年里增長36%,，其中大部分情況是濫用,。這種情況引發(fā)了一種擔(dān)憂，我們似乎正在失去對抗多重耐藥菌的抵抗力,。我們享受抗生素帶來的人口平均壽命增長,、病人存活率上升等種種好處，同時也被迫面臨細(xì)菌耐藥這個全球性醫(yī)療難題,。近10多年來,，“超級細(xì)菌”名單越來越長，其中革蘭氏陰性耐藥菌最為嚴(yán)重,，致命性高,，絕大多數(shù)抗生素對它們無能為力。英國東安格利亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)教授董長江十分擔(dān)憂：超級抗生素抗性病原菌在全球廣泛出現(xiàn),，而且大量增加,，初步統(tǒng)計美國、歐洲每年約有5萬人因此死亡,。 
    4月30日,，世衛(wèi)組織發(fā)表了首份全球抗生素耐藥監(jiān)測報告―――《抗菌素耐藥：全球監(jiān)測報告》。這份涵蓋114個國家相關(guān)數(shù)據(jù)的報告指出,，耐藥菌感染的死亡率是非耐藥菌感染患者死亡率的兩倍,，如今抗生素耐藥性正在擴(kuò)散到所有國家各個年齡層的任何人,，對公共衛(wèi)生形成重大威脅，可能帶來“毀滅性”后果,。 
    世界衛(wèi)生組織助理總干事福田敬二在報告前言中發(fā)出警告稱,，“在后抗生素時代，即使是普通感染和輕傷也有可能致命,。而這已經(jīng)不是什么關(guān)于世界末日的幻想故事,，這種情況很可能就在21世紀(jì)發(fā)生”。 
    “發(fā)現(xiàn)致命軟肋”,。6月18日,，國際知名的科學(xué)期刊N ature雜志網(wǎng)站上同時發(fā)表了兩項由中國學(xué)者主導(dǎo)的研究。兩組科研團(tuán)隊都聚焦于脂多糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究,，其真正目標(biāo)是“超級細(xì)菌”,。東英吉利亞大學(xué)董長江教授實驗室選用沙門氏菌，中科院生物物理研究所黃億華研究員團(tuán)隊則選用了福氏志賀菌,。沙門氏菌和福氏志賀菌同屬革蘭氏陰性菌,。有研究發(fā)現(xiàn)，超過半數(shù)的抗藥菌株是由這類細(xì)菌所引起,。中科院生物物理研究所研究員黃億華介紹,，革蘭氏陰性菌擁有雙層膜結(jié)構(gòu)，即外膜和內(nèi)膜,，對抗生素尤其耐藥,。脂質(zhì)外膜幾乎難以滲透，使得一般藥物更難進(jìn)入其胞質(zhì)中發(fā)揮作用,，保護(hù)絕大多數(shù)革蘭氏陰性菌免受抗生素殺戮,。細(xì)菌外膜的屏障作用，全靠脂多糖,。它是外膜的主要成分,，也是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)以及人體天然免疫反應(yīng)的主要原因?！爸嗵窃诩?xì)胞內(nèi)合成,，合成機(jī)制有很多研究，但將其由細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外膜的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制還不清楚,?！闭撐淖髡摺⒍L江課題組成員向泉桔介紹說,。中外兩個科研團(tuán)隊都用了三年多,，研究脂多糖蛋白由細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外膜的機(jī)制。他們前期選擇來自多種細(xì)菌的蛋白進(jìn)行嘗試，不同細(xì)菌的蛋白序列存在相似性和差異性,，從中選擇一個表達(dá)量高,、蛋白質(zhì)量好、易于結(jié)晶的蛋白進(jìn)行最后實驗,，獲取高質(zhì)量的晶體和高分辨率的數(shù)據(jù),，最終完成“解析結(jié)構(gòu)”這個挑戰(zhàn)性過程?！俺壖?xì)菌之所以成為超級細(xì)菌,，就是因為脂多糖這層保護(hù)屏障阻止了抗生素作用的位點”，向泉桔認(rèn)為,，研究重要意義在于揭示了脂多糖在細(xì)菌細(xì)胞外膜上的整合機(jī)制,，而研究清楚了這個，就可以設(shè)計一系列藥物,，阻斷這種轉(zhuǎn)運(yùn)途徑,，使脂多糖不能靶向(定向運(yùn)送)到細(xì)胞外膜上，從而使細(xì)菌失去了保護(hù)屏障,。外膜一經(jīng)除去,，細(xì)菌便不再是萬毒不侵，極易受到攻擊,，甚至死亡,。黃億華研究員認(rèn)為，他們解析出來的脂多糖轉(zhuǎn)運(yùn)組裝膜蛋白復(fù)合體,，是一切革蘭氏陰性細(xì)菌的軟肋,，此類以這種膜蛋白復(fù)合體為靶點制成的藥物無需進(jìn)入到細(xì)菌胞質(zhì)中即可發(fā)揮作用，它可以繞開細(xì)菌質(zhì)膜上的排藥泵干擾,，從而顯著地提高藥效。

    戰(zhàn)勝“超級細(xì)菌”,。發(fā)現(xiàn)脂多糖轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制只是走完對抗“超級細(xì)菌”的第一步,，要使它走出“無藥可救”的困境，科學(xué)界還面臨諸多難題,。為了推動新型抗生素的早日問世,，英國懸賞千萬英鎊鼓勵科學(xué)家攻克抗生素耐藥性這一重大難題。據(jù)董長江介紹,，目前通用的途徑便是找出細(xì)菌的耐藥機(jī)制,，以此來有針對性地阻止細(xì)菌獲得抗藥性，另一途徑是開發(fā)全新的抗生素,。然而,，研制一種抗生素大約需要10年時間，而細(xì)菌對新出的抗生素產(chǎn)生耐藥菌素卻用了不到2年時間，抗生素的研制速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上耐藥菌的繁殖速度,，研發(fā)新品種的費用也會越來越高,。剛研究出來，還沒用上幾年,，一款抗生素便快速失效,，這已是所有抗生素研發(fā)者面臨的難題。在這樣的現(xiàn)實預(yù)期下,，許多醫(yī)藥公司紛紛止步,，寧愿生產(chǎn)假抗生素，也不愿冒險參與新藥物的研發(fā),。研究人員認(rèn)為,，單純以死的手法來懲罰超級細(xì)菌，勢必會給超級細(xì)菌帶來壓力,，極有可能會促進(jìn)它們再次進(jìn)化,。黃億華團(tuán)隊目前的研究計劃為，“細(xì)菌通過鞭毛黏附在人的細(xì)胞上,，才能夠在患處繁殖并使人受到感染,。我們想找到一種方法，不把細(xì)菌殺死,，只是讓它沒辦法黏附在細(xì)胞上,，黏不住細(xì)胞也就沒辦法感染?！?nbsp;
    要阻止更多的“超級細(xì)菌”生成,，更需要打一場“全面戰(zhàn)爭”。向泉桔認(rèn)為,，攻克超級細(xì)菌的關(guān)鍵應(yīng)該在于“預(yù)防為主,，增強(qiáng)自身的免疫力”。戰(zhàn)勝超級細(xì)菌,，除了充分運(yùn)用抗生素來抑菌或滅菌的同時,，最根本的途徑是合理使用抗菌藥物，以此避免細(xì)菌耐藥,，保持抗菌藥物活性,。 
    世衛(wèi)組織的報告對所有的醫(yī)療工作者提出了忠告，要求他們務(wù)必將抗生素處方控制在必要的最小限度,，同時呼吁普通患者僅在醫(yī)師開具處方時才使用抗生素,。令人欣喜的是，我國醫(yī)改范本香港大學(xué)深圳醫(yī)院7月15日宣布,，2014年上半年,，醫(yī)院抗生素使用比率僅為17.38%，保持在全國較低的水平?！爸拔覀円彩呛茈y做到不用抗生素,，病人不吃不踏實，醫(yī)生也有開抗生素的習(xí)慣”,，港大深圳醫(yī)院急診科主管朱嘉理介紹,，經(jīng)過一年對醫(yī)生進(jìn)行理念灌輸，并且實施使用抗生素需要兩位主管簽字等規(guī)定,，現(xiàn)在“門診不輸液”已經(jīng)成為醫(yī)生共識,。但在更多的醫(yī)院里，抗生素的濫用仍以不可遏制的態(tài)勢進(jìn)行著,。新的“超級細(xì)菌”還會陸續(xù)出現(xiàn),，未來的10年到20年內(nèi)，現(xiàn)在所有的抗生素對它們都將失去效力,，甚至數(shù)十年來可治愈的一些常見感染也會再次肆虐,。“現(xiàn)在各國開始增加對攻克超級細(xì)菌投入力度,，令人鼓舞,。希望國內(nèi)對抗生素使用進(jìn)行嚴(yán)格管理，有針對性使用,，完成治療周期,。希望藥企生產(chǎn)含抑制超級細(xì)菌佐劑的抗生素?！倍L江對于人類戰(zhàn)勝超級細(xì)菌的前景仍然樂觀,。 
    打敗“超級細(xì)菌”的新武器。革蘭氏陰性菌擁有雙層膜結(jié)構(gòu),，對抗生素尤其耐藥,。脂質(zhì)外膜幾乎難以滲透，使得一般藥物更難進(jìn)入其胞質(zhì)中發(fā)揮作用,，保護(hù)絕大多數(shù)革蘭氏陰性菌免受抗生素殺戮,。研究重要意義在于揭示了脂多糖在細(xì)菌細(xì)胞外膜上的整合機(jī)制，就可以設(shè)計一系列藥物,，阻斷這種轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，使脂多糖不能靶向(定向運(yùn)送)到細(xì)胞外膜上,，從而使細(xì)菌失去了保護(hù)屏障,。外膜一經(jīng)除去，細(xì)菌便不再是萬毒不侵,，極易受到攻擊,，甚至死亡。細(xì)菌通過鞭毛黏附在人的細(xì)胞上，才能夠在患處繁殖并使人受到感染,?？茖W(xué)家想找到一種方法，不把細(xì)菌殺死,，只是讓它沒辦法黏附在細(xì)胞上,，黏不住細(xì)胞也就沒辦法感染。 

    注：經(jīng)度獎2014最初是為了紀(jì)念1714年經(jīng)度法案頒發(fā)300周年,。這一年英國政府提出了一個科學(xué)挑戰(zhàn)：如何在海上精確定位船的位置,？結(jié)果，這項挑戰(zhàn)由鐘表匠約翰?哈里森設(shè)計的航行表得以解決,。航行表是世界上第一個航海時鐘,，精確地解決了航海導(dǎo)航問題，該解決方案使海上航行更安全,，從而拉開了全球貿(mào)易的序幕,。過去2年里，英國國家科技藝術(shù)基金會和皇家天文學(xué)家馬丁?勛爵里斯組織了一個委員會以設(shè)立新的獎金,，提出了我們今天所面臨的一些主要挑戰(zhàn),。英國大學(xué)和科學(xué)大臣大衛(wèi)?威利茨說：該獎項將吸引科學(xué)家來解決當(dāng)今最偉大的科學(xué)問題，這個獎項的創(chuàng)新精神在于公眾有能力決定哪些科學(xué)和社會領(lǐng)域?qū)倪@筆資金中受益,。