病毒性肝炎的預后及抗病毒療效在個體間存在差異，除與所感染病毒的生物學特征以及宿主自身因素密切相關外,，近來人們還發(fā)現其與感染者是否合并脂肪肝密切相關,。國際上不同地區(qū)間的 HBV/HCV 感染合并脂肪肝的發(fā)病率差異較大，分別占 HBV,、HCV 感染者的 14% -70 % ,、22% -76 % ，其中以 HCV 感染合并脂肪肝較常見,。

    脂肪肝與病毒性肝炎同時存在可促進肝纖維化的發(fā)生,，是肝硬化及肝癌發(fā)生的重要危險因素。此外,，近年來還有研究表明肝脂肪變的存在也影響抗病毒的療效,，因此有關抗病毒的國際指南已將脂肪肝作為明確影響 HCV 病毒學應答的因素之一，但脂肪肝的存在是否影響 HBV 感染的抗病毒療效尚需進一步探討。

一,、HBV/HCV 感染合并脂肪肝的機制

( 一）HCV 感染合并脂肪肝

1. 病毒因素: 慢性 HCV 感染者合并脂肪肝的發(fā)生率在不同地域間存在差異,，并與所感染 HCV 基因型密切相關，其中基因 3 型 HCV 感染者合并脂肪肝的幾率最高,，可達 54 %-76 % ,，而其他基因型并發(fā)脂肪肝比率約為 22 %-64%。中國 HCV 基因型分布以基因 1 型為主,，約占全部感染者的 50%-70 % ,，而基因 3 型 HCV 的流行率相對較低。

另外,，受飲食習慣,、生活方式、代謝因素差異等諸多因素的影響,，中國的相關報道顯示 HCV 感染合并脂肪肝的發(fā)病率約占 HCV 感染者的 22 %-37 % ,，低于歐美國家。

2. HCV 誘導脂肪肝的機制（圖 1): 基 因 3 型 HCV 感染誘導脂肪肝的主要機制是:HCV 核心蛋白通過降低微粒體 TG 轉運蛋白（MTP) 活性,，降低極低密度脂蛋白（VLDL) 水平（路徑 a) ; HCV 核心蛋白上調固醇調節(jié)因子結合蛋白（SREBP)mRNA 水平,，增加肝細胞內游離脂肪酸的合成 (路徑 b)。

非基因 3 型 HCV 感染誘導脂肪肝的主要機制：HCV 通過影響免疫系統促進 TNFa 分泌,，進而介導胰 島 素 受 體 底 物 -1 (insulinreceptor substrate 1,，IRS-1) 絲氨酸磷酸化、IRS-2 去磷酸化,、下調葡萄糖轉運蛋白 4 (glucose transporter 4 ,，GLUT4) 水平，從而誘導胰島素抵抗,，最終使肝細胞內游離脂肪酸水平升高,，促進脂肪肝的發(fā)生（路徑 c) ;HCV 通過誘導活性氧簇（ reactive oxygen species，R0S) 的產生促進脂肪肝的發(fā)生（路徑 d); 另外肝細胞線粒體通透性改變抑制脂質過氧化也進而促進氧化應激,。

HCV 通過促進星狀細胞的活化以及促進 Kupffer 細胞的活化進而激活免疫系統的作用既是基因 3 型也是非基因 3 型 HCV 感染合并脂肪肝的共同機制（路徑 e),。此外肝細胞脂質蓄積又可進一步促進 HCV 復制（路徑 f)。相對于健康志愿者,，慢性 HCV 感染者血清胰島素濃度及穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數（H0MA-IR) 明顯升高,，且非基因 3 型 HCV 感染者中，尤其是基因 1 型患者 HOMA-IR 明顯高于 3 型,。

研究顯示,，基因 1 型 HCV 感染者胰島素抵抗幾率明顯高于其他基因型，說明胰島素抵抗是 1 型 HCV 感染者合并脂肪肝的重要原因,。我國 HCV 感染者中 HCV 基因 1 型為多數,，因此應更加重視對 HCV 相關性代謝性脂肪肝的研究,。雖然不同基因型 HCV 誘導脂肪肝的途徑存在差異，但是應該強調其根本病因還是 HCV 感染,，患者血清病毒水平是 HCV 感染合并脂肪肝與否的主要危險因素,。

從發(fā)生機制上講，其與獨立于 HCV 感染以外的脂肪性肝病是截然不同的兩個疾病,。另外,，鑒于非基因 3 型 HCV 感染誘導的胰島素抵抗和氧化應激機制在脂肪肝的發(fā)生中起著更重要的作用，因此有人主張將其稱為 HCV 相關性代謝性脂肪肝,，而將基因 3 型 HCV 感染誘導的脂肪肝稱為 HCV 相關性病毒性脂肪肝,。除 HCV 的直接作用外，鐵在肝細胞的沉積導致脂質過氧化損傷以及 TNFa 等細胞因子水平失衡,，也參與 HCV 感染并發(fā)的肝細胞脂肪變,。

(二) HBV 感染合并脂肪肝的機制國際上不同地域間 HBV 感染合并脂肪肝的發(fā)生率存在明顯差異，中國的相關報道顯示 HBV 感染合并脂肪肝發(fā)病率僅為 1 4 %-27%,，明顯低于其他國家,。HBV 感染與脂肪肝合并的機制目前尚存在爭議。多數研究表明 HBV 感染合并脂肪肝的危險因素主要與宿主自身 BMI,、是否存在糖尿病以及是否飲酒等因素相關,，以男性為多見，而與年齡無明顯相關性,。

代謝因素如肥胖及糖尿病是 HBV 感染合并脂肪肝的主要因素,，分別使脂肪肝的發(fā)生率提高了 5 倍及 2.5 倍。然而,，近年來也開始有研究者關注 HBV 與脂肪肝合并的病毒因素,，并通過動物實驗研究發(fā)現 HBVX 蛋白（HBx) 的過表達使 HBx 轉染的 HePG2 細胞株以及 HBx 轉基因小鼠肝細胞內的脂質堆積，考慮可能與 HBV 感染的肝細胞 SREBP-1 和過氧化物酶體增殖物激活受體 -7 (PPAR-7) mRNA 及其蛋白表達增強相關,。

另有研究表明,，HBx 可影響 TNF 受體 1(TNF R1) 誘導脂肪肝的發(fā)生，TNF R1 可調節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體 7 (PPAR7) 及 SREBP-1 的表達,，并可調控 NF-KB 使脂肪肝進行性加重,。HBx 聯合 TNFcx 可通過線粒體損傷促進肝細胞凋亡并激活 RoS。

(三） HBV/HCV 感染合并脂肪肝的遺傳易感因素除病毒及宿主自身代謝因素外,，近年宿主自身遺傳易感因素與 HBV/HCV 感染合并脂肪肝的關系也受到關注，并已發(fā)現編碼磷脂酶結構域蛋白 3(PNPLA3) 的基因多態(tài)性與 HBV/HCV 感染合并脂肪肝的發(fā)生具有一定的關聯,。

PNPLA3 N 端包含高度的保守序列,，即 Gly-X-Ser-X-Gly，該序列為酶的活性中心,，具有 TG 脂肪酶和?；视娃D?；富钚裕虼耸钦{節(jié) TG 代謝的重要因子,。PNPLA3 編碼基因 rs738409 位點編碼 PNPLA3 蛋白的 148 位氨基酸,，當 rs738409 位點為 C 等位基因時編碼異亮氨酸（I) ，當為 G 時編碼甲硫氨酸（M),，因此存在 GG,、GC、CC3 個亞型,。

其他位點,，如 rs6006460、rs2294918,、rs2281135 等也與最終表達的 PNPLA3 的功能相關,，但 PNPLA3 rs738409 位點變異（I148M) 與肝臟脂肪代謝相關性更強。而 PNPLA3 基因 rs738409 G/C 氨基酸的變化可以通過改變 PNPLA3 蛋白的活性中心的結構,，進而影響酶活性,。另有研究發(fā)現 PNPLA31148M 多態(tài)性還與總膽固醇和低密度脂蛋白的水平有關聯，表明其參與了脂蛋白的代謝,。

以往,，國際上主要關注 PNPLA3 基因與非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 發(fā)病率的關系，但近年來人們注意到 PNPLA3 的遺傳多態(tài)性與 HBV/HCV 感染合并脂肪肝與否密切相關,，此外還與所合并脂肪性肝病的嚴重程度,、胰島素抵抗程度以及病毒載量密切相關。臨床研究表明,，在 慢 性 HBV 感染者中,，PNPLA31148M GG 型者合并脂肪肝的發(fā)生率明顯高于非 GG 型，且前者 ALT 水平也尚高于后者,。

慢性 HCV 感染者 PNPLA3 I148M GG 型者當合并脂肪肝時,，ALT 異常升高比例明顯高于非 GG 型者，但目前研究表明肝纖維化程度在 GG 和非 GG 型之間比較,，差異無統計學意義,。

二、HBV/HCV 感染合并脂肪肝與抗病毒療效的關系

1. HCV 感染合并脂肪肝與抗病毒療效的關系：與不合并脂肪肝的 HCV 感染者相比,，HCV 感染合并脂肪肝患者的抗病毒療效明顯下降,，且脂肪肝越重，持續(xù)病毒學應答 (SVR) 率越低,。因此,，歐洲丙型肝炎治療指南在強調對合并肝纖維化、肝硬化患者要延長抗病毒療程的同時,，也強調對代謝綜合征,、胰島素抵抗,、脂肪性肝炎患者要延長抗病毒療程。對 HCV 感染者尤其是基因 3 型感染者進行積極的抗病毒治療,，也可降低其發(fā)生脂肪肝的幾率,。

由于誘導脂肪肝發(fā)生的主要因素不同，基因 3 型及非 3 型 HCV 感染合并脂肪肝者對抗病毒治療的應答狀況不同,。非 3 型 HCV 感染合并脂肪肝者對抗病毒治療的應答率明顯降低,，但若獲得 SVR 后，其再發(fā)脂肪肝的幾率明顯下降,，而獲得早期病毒學應答者合并脂肪肝的幾率更低,。

積極糾正非 3 型 HCV 感染者的脂肪肝可在很大程度上提高抗 HCV 療效。有效控制慢性 HCV 感染者的體重,，除可改善 ALT 水平,、空腹胰島素水平和肝纖維化程度外，還可提高抗病毒治療的應答率,。病例對照研究顯示,，聚乙二醇干擾素（Peg-IFN) 聯合利巴韋林及他汀類調酯藥物羥甲基戊二酰輔酶 A (HMG-CoA) 還原酶抑制劑治療慢性 HCV 感染者，其 SVR 率可達到 82%,，而單純應用 Peg-IFN 及利巴韋林者的 SVR 率僅有 53%,。

新近研究表明，他汀類藥物除可通過糾正脂肪肝提高 HCV 感染者對抗病毒療效的敏感性外,，還具有獨立于調脂功能之外的抗 HCV 效應,。其主要是通過減少細胞內甲羥戊酸及香葉基焦磷酸而影響 HCV 在肝細胞內的復制。另一項多中心隨機雙盲安慰劑對照的調查表明,，將二甲雙胍與 Peg-IFN 及利巴韋林聯合應用,，其 SVR 率明顯高于將安慰劑與 Peg-IFN 和利巴韋林聯用組?；?3 型 HCV 感染合并脂肪肝者對抗病毒治療應答率與未合并脂肪肝的 3 型 HCV 感染者相比無明顯差異,。

與非 3 型 HCV 感染者不同的是，3 型 HCV 感染者合并脂肪肝的關鍵在于病毒,，調脂治療并不能提高 3 型 HCV 感染者的抗病毒療效,。對于此類患者應主要從病毒因素預測抗病毒的療效， 一般在取得良好抗病毒治療效果的同時,，脂肪肝也會隨之而明顯緩解,。值得強調的是，有研究顯示 3 型 HCV 感染合并脂肪肝者即使在獲得 SVR 后,，再出現 HCV RNA 反彈的幾率也較高,，其機制尚需進一步研究。

PNPLA3 遺傳多態(tài)性與 HCV 感染合并脂肪肝的抗病毒療效存在一定的關系,，PNPLA3 rs738409GG 型 HCV 感染合并脂肪肝者的 SVR 率明顯低于非 GG 型,。PNPLA3 多態(tài)性與 IL-28B 遺傳多態(tài)性在 HCV 合并脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展及其對治療的應答狀況上無明顯相關性,。

研究顯示,，HCV 感染合并脂肪肝者即使經抗病毒治療獲得 SVR 后，肝細胞癌的累積發(fā)生率仍明顯高于單純 HCV 感染者,，同為 HCV 感染合并脂肪肝并接受 Peg-IFN 聯合利巴韋林治療者 PNPLA3 1481 型者 AFP 升高幾率及肝細胞癌發(fā)生率明顯高于 148M 型者,。

2. HBV 感染合并脂肪肝與抗病毒療效的關系：HBV 與脂肪肝合并的重要臨床問題是影響抗病毒適應證的選擇。合并脂肪性肝病是血清 HBV DNA 低載量感染者轉氨酶增高的常見原因,，而這種非 HBV 病毒因素導致的轉氨酶升高可能會影響對 HBV 感染者抗病毒治療時機的判斷,。

因為抗病毒治療慢性病毒性肝炎的適應證要求 ALT 應高于正常上限 2 倍，而且臨床通常將其作為界定免疫清除期還是免疫耐受期的重要指標,。因此,，重視 HBV 感染合并脂肪肝對于準確掌握抗病毒治療適應證有至關重要的作用。研究表明,，Peg-IFNα-2α 或 Peg-IFNα-2α 聯合拉米夫定 (LAM) 的抗病毒療效在單純 HBV 感染以及 HBV 感染合并脂肪肝患者間無明顯區(qū)別,。

但是該研究組報道的總體應答率低，在不合并脂肪肝的單純 HBV 感染者中應答率僅為 20% ,，與多數研究 61% -75 % 的應答率相差較多,，因此普遍認為前者的臨床研究結果存在一定程度的偏差。近期亦有報道,，合并脂肪肝可明顯降低恩替卡韋（ETV) 的抗 HBV 療效,。

綜上所述，與 HBV 感染相比,，HCV 感染并發(fā)脂肪肝的風險更高,，其中基因 3 型 HCV 感染合并脂肪肝的發(fā)生與病毒因素更為密切，而非基因 3 型與宿主因素更為密切;HBV 感染合并脂肪肝的發(fā)生以宿主因素為主,。宿主 PNPLA3 I148M 基因遺傳多態(tài)性是 HCV 和 HBV 感染并發(fā)胰島素抵抗的獨立危險因素,，且與抗病毒治療的應答率相關。HCV 感染合并脂肪肝者對抗病毒治療的敏感性明顯下降,，而 HBV 感染合并脂肪肝與抗病毒療效的關系有待進一步探討,。