艾滋病病毒之所以能戰(zhàn)勝候選疫苗以及人體自身防線，是因為它變異得非常快，從而躲避免疫反應(yīng)。10年前，一些研究人員著手研究一種有著根本上區(qū)別的疫苗研發(fā)策略：如何“哄騙”免疫系統(tǒng)制造一類罕見而強大的廣泛中和抗體（bNAb），其能消滅幾乎每一個艾滋病病毒的變種。如今，3個不同的小組已朝著這個目標(biāo)邁出了至關(guān)重要的步伐。
很多被艾滋病病毒感染的人會天然地產(chǎn)生bNAb，但它們通常在最初感染的數(shù)年后才出現(xiàn)。這意味著它們在幫助抑制病毒方面幾乎起不到作用。不過，一些在猴子身上開展的試驗已經(jīng)證實，向未感染猴子體內(nèi)注射bNAb能阻止其感染艾滋病病毒。近日，在兩篇在線發(fā)表于《科學(xué)》和一篇發(fā)表于《細(xì)胞》雜志的文章中，研究人員描述了在激發(fā)免疫系統(tǒng)制造bNAb的兩種不同方法上取得的進展。
盡管沒有一種方法將直接促成艾滋病疫苗的研制，但它們極大地提升了信心：使正確的病毒片段（免疫原）以正確的順序排列，能引導(dǎo)產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞走上分泌這些全能型免疫系統(tǒng)分子的路徑。“我們真的開始看到，合理的疫苗設(shè)計能發(fā)揮作用。”位于美國加州圣地亞哥的斯克里普斯研究所免疫學(xué)家Dennis Burton表示。他也是在線發(fā)表于《科學(xué)》雜志的兩項研究的共同作者。
所有3項研究都試圖逆轉(zhuǎn)B細(xì)胞成熟的部分過程，因為該過程在罕見情況下會收獲能產(chǎn)生艾滋病病毒bNAb的細(xì)胞。在一篇發(fā)表于《科學(xué)》的文章中，由來自斯克里普斯研究所的David Nemazee和William Schief領(lǐng)導(dǎo)的團隊描述了如何利用特制的艾滋病病毒表面蛋白gp120片段推動成熟過程。兩年前，他們在《科學(xué)》雜志上首次描述了這一理念。最新研究表明，這種納米粒子確實能綁定到生殖系B細(xì)胞上，并使后者走上能夠分泌具有指示bNAb特征抗體的成熟細(xì)胞之路。
抗體是一種Y形蛋白，在Y的每個“手臂”上都擁有被稱為重鏈和輕鏈的部分。在從被感染者體內(nèi)分離出的艾滋病病毒bNAb中，輕鏈的一個特定區(qū)域非常短。納米粒子的免疫原會導(dǎo)致?lián)碛锌s短了的輕鏈區(qū)域的抗體出現(xiàn)100多倍的增加。“這個消息令人振奮。”國立衛(wèi)生研究院疫苗研發(fā)中心主任John Mascola表示，沒想到會出現(xiàn)這種結(jié)果。Schief表示，他的團隊目前想研發(fā)一種不同的免疫原，以期給予一劑強化注射后，能在重鏈引發(fā)像bNAb一樣的特征。
另外兩篇文章的成果顯示，另一種艾滋病病毒蛋白復(fù)合體或許能“誘騙”已經(jīng)在制造bNAb的B細(xì)胞產(chǎn)生更多潛在版本的抗體。這種正在考慮的粒子是密布于艾滋病病毒表面的3種gp120蛋白的復(fù)合物。在其“天然的”形式下研究這種三聚物是一項巨大挑戰(zhàn)，因為它在沒有附著在病毒粒子上時便會分開。不過，來自紐約威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院的John Moore已經(jīng)知曉了如何使類似天然形式的三聚物保持穩(wěn)定。現(xiàn)在，Moore、同樣來自威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院的Rogier Sanders和一個龐大的合作者團隊將這些天然三聚物注射進兔子和猴子體內(nèi)。正如他們在《科學(xué)》雜志上所報告的，由天然三聚物引發(fā)的抗體是有效的，而且至少在試管中消滅了艾滋病病毒的一個頑強分離物。不過，這項測試在其他實驗室制造的三聚物中失敗了。
下一步將研究首先注射一種不同的免疫原啟動B細(xì)胞成熟過程然后注射三聚物是否會產(chǎn)生適用廣泛且有效的抗體。發(fā)表于《細(xì)胞》雜志的文章顯示，此類組合拳是有可能的。紐約洛克菲勒大學(xué)Michel Nussenzweig實驗室培育出B細(xì)胞基因重組的小鼠，生成了表現(xiàn)出一些bNAb特征的抗體，而這和初始免疫原可能會做的事情類似。通過和Moore、Sanders、Schief合作，Nussenzweig發(fā)現(xiàn)，三聚物隨后刺激B細(xì)胞產(chǎn)生了仍然擁有更多bNAb特征的抗體。
Mascola表示，最終gp120納米粒子可能會充當(dāng)最初的“引子”注射劑，督促正確的生殖系B細(xì)胞采取行動。隨后可能給予一劑天然三聚物的注射作為進一步的強化。“一種成功的疫苗研制方法將既需要正確的生殖系信號，又要在某個時刻給予一些種類的三聚物免疫原使抗體成熟。”Mascola說，它們形成了一個平臺的兩部分。
還有，仍然沒有人知道哪些免疫原能指引產(chǎn)生bNAb的B細(xì)胞完成這些艱難的步驟。“你不得不面對現(xiàn)實：并沒有研制艾滋病疫苗的捷徑。”Mascola說，“但我們應(yīng)當(dāng)重視所獲得的任何成功，并且更好地前行。”